Часто і помилково до аутоиммунним відносять всі патологічні процеси, при яких є пошкодження тканин імунними механізмами. Але пригадаємо, що імунного ответавообщепротив чужого патогенного Аг без пошкодження власних тканин не буває тому, що якщо патоген проник у внутрішню середу, то він так чи інакше вступив в тісний зв'язок з клітками і міжклітинною речовиною: руйнуючи патоген, імунна система руйнує і навколишні власні тканини, наскільки це хворе і помітне, залежить від дози Аг.

Якщо вірус заразив клітку організму, то ЦТЛ або NK, що розпізнали вірусні Аг, разрушатвсю клітку. Якщо мікробні продукти сорбируются на міжклітинному матриксе або стінці судин, або на еритроцитах, то противомикробние АТ з комплементом викличуть процессидеструкції матрикса, запалення судинних стінок (васкулити), гемолиз. Але це будуть не аутоиммунние процеси, оскільки і ЦТЛ, і АТ направлені проти мікробних Аг і руйнування тканин наступає лише тому, що мікробні продукти виявилися тісно пов'язаними з нашими тканинами.

Ще однимвнешнимисточником підвищеної альтерації власних тканин імунними механізмами є хімічні (іноді природні) речовини (ЛС, хімічні добавки до їжі, чинники хімічних виробничих процесів і інша шкідливість подібного роду), які, проникаючи у внутрішню середу організму, в прямому смиследенатурируютсобственние молекули організму, перетворюючи їх в дратівливу імунну систему Аг-мішені. І у цих разах альтерацию власних тканин імунними механізмами також неправильно називати аутоиммунним процесом, оскільки імунна система бореться із зовнішніми пошкодженнями на поверхні власних тканин. Патогенетическим в цьому випадку буде лікування, направлене насамперед на елиминацию зовнішніх ушкоджуючих чинників, а не на супрессию власної імунної системи, щоб вона «не заважала» присутності чужеродних чинників на клітках організму. Однак, бувають клінічні ситуації, коли процес імунного запалення заходить так далеко, що по життєвих свідченнях його доводиться придушувати насамперед. Це зайвий раз говорить про те, що з імунною системою треба звертатися обережно, особливо при спробах стимулювати її.

У останні роки експерименти з трансгенними мишами і мишами з нокаутом генів дали багато конкретної фактичної інформації, яка нехай фрагментарно, але дозволяє скласти уявлення про те, що таке аутоиммунние процеси. До появи названих методик з цього питання мало місце непроникне здивування.

У нормі у кожного здорового організму в периферичних лимфоидних тканинах є і Т-, і В-лімфоцити з антигенраспознающими Рц для «свого», т. е. маніфестація аутоиммунних болезнейне являетсярезультатом виникнення аномальних аутореактивних клонов лимфоцитов: вони є завжди як нормальне явище. Тому маніфестація аутоиммунного деструктивного процессаинициируетсяпатогеннимвнешнимфактором. До речі, конкордантность однояйцевих близнюків по аутоиммунним болезнямне превишаетих конкордантности по заболеваемостиинфекционними хворобами.

Якщо скріплення з лигандами антигенраспознающего Рц і костимуляторних молекулразобщеново часу [спочатку одне, потім (або ніколи) інше], то станеться не активація лимфоцита до імунної відповіді, а анергия або апоптоз.

Таким чином, молекули власних кліток і міжклітинної речовини - нормальний об'єкт для розпізнавання принаймні Т-лімфоцитов, але це розпізнавання не приводить до розвитку імунного запалення доти, поки вони якимсь чином не попадуть у внутрішньоклітинну «машину» професійного АПК, активованого до експресії костимуляторних молекул. У нормі вони туди не попадають. Це відбувається внаслідок какого-топредшествующегопатологического процесу (все тих же інфекцій або травм), що приводить до альтерації тканин і доиммунному запаленню.

Імунний Т-лімфоцит, вже минулий додифференцировку (иммуногенез), відрізняється від неімунного Т-лімфоцита принаймні в двох відносинах: 1) для активації еффекторной функції імунному лимфоциту досить сигналу з TCR і индуцибельних костимуляторних взаємодій (ICOS); 2) молекули адгезії імунного лимфоцита дозволяють йому мігрувати в будь-які периферичні тканини, тоді як неімунний лимфоцит рециркулирует суворо між «своїми» зонами в периферичних лимфоидних органах і не заходить в інакші периферичні тканини. Тому вважають, що інфекції способниинициировать аутоиммунние процеси по наступних механізмах.

- Антигенна мімікрія патогенов (еволюційно уподібнення мікробних продуктів, що досягається тканинним компонентам макроорганизма) індукує імунну відповідь сперекрестной реактивностьюсо своїми Аг. Надалі аутоиммунний процес не виходить в режим повноцінної иммуносупрессії, оскільки свій Аг не може бути елиминирован і продовжує «роздратовувати» імунну лимфоцити. У цьому відношенні особливо «досягають успіху» віруси: розмножуючись всередині кліток організму, вони час від часу включають в склад свого генома якісь з генів цього організму. Це вже не мімікрія, а пряма генетична «крадіжка» і потім використання «краденого».

- Мікробні суперантигени викликають поликлональную активацію. Якісь з клонов лимфоцитов з реактивністю до своїм Аг можуть увійти в режим еффекторного імунної відповіді.

- Деструкция тканин патогеном (цитопатогенное дію вірусів, бактерії і інш.) приводить до попадання тканинних Аг в активовані (тим же патогеном) дендритние клітки, яких транспортируютвсеАг до периферичних лимфоидние органів, де є особливі умови для індукції продуктивної імунної відповіді.

- Індуковане патогеном локальне доиммунное запалення супроводиться виробітком провоспалительних цитокинов, які здатні індукувати експресію на клітках тканин (не професійного АПК) молекул MHC-II зі своїми пептидами, що потенційно створює умови для ініціація імунної відповіді на свої Аг.

- Два TCR на одному лимфоците. Приблизно 30% периферичних Т-лімфоцитов несуть принаймні два різних по специфічності TCR (в зв'язку з «плановою» неодноразовою перебудовою V-генаa-ланцюга при вже перестроеннойb-ланцюгу). Є імовірність, що один з TCR може мати специфічність до патогену, а другої - до аутоантигену. Активація иммуногенеза лимфоцита патогеном приведе до створення клона імунних лимфоцитов, які будуть працювати як еффекторов проти обох «своїх» Аг - чужого і свого.

Таким чином, почавшись в зв'язку з інфекцією, аутоиммунное запалення не може нормальним образом зупинитися, тому що аутоантиген не зникає, поки вся тканина, його експрессирующая, не буде зруйнована і викинена з організму.

Асоціація аутоиммунних хвороб з певними Аг MHC (табл. 13.5) може бути зрозуміла саме з урахуванням «інфекційного» компонента патогенеза, оскільки саме MHC представляють Аг (в тому числі і мікробні) для розпізнавання Т-лімфоцитам: як представлять, така імунна відповідь і буде.

Пригадаємо, які естьеффекторние механізми нормальної імунної відповіді.

- АТ - комплемент, фагоцитоз, АЗКЦТ, судинні і гладкомишечние реакції, опосередковані медіаторами огрядних кліток і базофилов. Антительний відповідь контролюють і програмують переважно або CD4+Th2, або цитокини з Тh1 і CD8+ЦТЛ.

- ГЗТ: клітки-виконавці - активовані макрофаги, клітки-ініціатори і регулятори - CD4+Th1.

- Деструкция кліток-мішеней CD8+або CD4+ЦТЛ.

Ще в 1969 р. патофизиологи Джелл і Ваксман сформулювали представлення об 4типах імунологічний пошкодження тканин (іноді те ж саме називають типами алергічних реакцій - не цілком точно, але по звичці):

- тип I - IgE-опосередковані реакції (раніше за їх називали реагиновими);

- тип II - опосередкований АТ, що зв'язуються з поверхнею кліток або матриксним речовиною з'єднувальної тканини;

- тип III - опосередкований розчинними імунними комплексами;

- тип IV - опосередкований Т-еффекторамі (як тепер відомо, CD4+Th1 з макрофагами або CD8+ЦТЛ).

Ці 4 типи відповідають перерахованим вище конкретним еффекторним механізмам імунної санації організму від Аг. Ті, хто добре знають патологічну фізіологію, але менше сучасну імунологія, наприклад, ГЗТ завжди розглядають як патологічний (а те і алергічне) процес. Між тим ГЗТ - один изнормальнихмеханизмов еффекторного етапу імунної відповіді. І сприймається ГЗТ (як і будь-який інший еффекторний імунний процес) какпатологиятолько у випадках, коли доза Аг велика або баланс субпопуляций лимфоцитов ненормальний, або порушені процеси нормальної супрессії імунної відповіді, встановлюються хибні кола і т. п. Запуск деструктивного етапу імунної відповіді, направленого на аутоантигени, - приклад важкої, чимсь зовнішнім спровокованої патології.

Аутоиммунних хвороб як нозологических одиниць виділено не так уже багато (табл. 13.1). Цікаво, що у різних пацієнтів аутоантигени-мішені (в тих випадках, коли вони відомі) одні і ті ж в межах нозології, а не те, що у кожної людини - свій унікальний аутоантиген. Механізми пошкодження тканин при аутоиммунних хворобах точно ті ж, що забезпечують санирующий імунну відповідь на чужі Аг. Генетичний аналіз репертуару TCR у Т-лімфоцитов від осіб з різними аутоиммунними хворобами не виявив ніяких особливих TCR або домінування якихсь варіантів над іншими.

Таблиця 13.1. Приклади аутоиммунних хвороб людини Назва Аутоантіген Основні симптоми

тип II пошкодження тканин - АТ до клітинних або матриксним Аг

Аутоїммунная гемолитическая анемія Rh-Аг еритроцитів Руйнування еритроцитів комплементом і фагоцитозом про анемія

Аутоїммунная тромбоцитопеническая багровіння Інтегрін тромбоцитов GpIIb/IIIa (Рц для фибриногена) Руйнування тромбоцитов про кровоточивость

Синдром Гудпасчера Неколлагеновий домен молекул коллагена типу IV базальних мембран Гломерулонефріти; геморрагії в легких

Вульгарна пухирчатка Кадгерін епидермиса Отслойка епидермиса у вигляді пузирів

Гостра ревматична лихоманка Аг міокарда, перехресно реагуючі з Аг клітинної стінки стрептококів Міокардит, артрити

Перніциозная анемія Мембранние молекули париетальних кліток шлунка (протонний насос) і внутрішній чинник для засвоєння вітаміну В 12 Гастрит типу А і идиопатическая B12-дефіцитна анемія

Аутоїммунний гипертиреоидизм [хвороба Грейвса] Рц тиреотропина (ТТГ) Гиперстімуляция щитовидної залози АТ до Рц дляТТГ

Первинна микседема [хвороба Хасимото] Тіропероксидаза Деструктивне запалення щитовидної залози і зоб (в 50% випадків гіпофункція)

Цукровий діабет типу II Рц для інсуліну - АТ блокуючі (антагоністи інсуліну) Гиперглікемія, кетоацидоз

Синдром гипогликемії Рц для інсуліну (АТ - агонисти інсуліну) Гипоглікемія

Важка псевдопаралітична миастения Рц нікотинового типу для ацетилхолина (АТ блокують Рц) Мишечная слабість

Гранулематоз Вегенера Протеїназа-3 гранул нейтрофилов Некротізірующий васкулит

Хронічна идиопатическая кропивниця Високоаффінний Рц для IgE (Fc е RI) Кропивниця, не пов'язана з конкретними алергенами (АТ класу G до цьому Рц викликають його перехресну сшивку і дегрануляцию огрядних кліток)

тип III пошкодження тканин - імунними комплексами

Ідіопатічеська криоглобулинемия IgG (комплекси IgG з ревматоидним чинником) Системна васкулити

ВКВ ДНК, гистони, рибосоми Гломерулонефріти, васкулити, артрити

тип IV пошкодження тканин - Т-еффектори (Тh1, ЦТЛ)

Цукровий діабет типу I Аг (?) b - кліток острівців Лангерганса) Руйнування b - кліток CD8 + і/або Тh1 Т-лімфоцитамі об ин-сулинзависимий діабет

Розсіяний склероз (в експерименті аутоиммунний енцефаломиелит) Основний білок миелина (ОБМ); протеолипид нервової тканини Th1-опосередковане запалення мозку об паралічі і інші порушення нервової діяльності

Синдром Шегрена Невідомий (е) Аг (и) екзокринних залоз Кератокон'юнктівіт, ксеростома, руйнування екзокринних залоз (слинних, слізних)

При багатьох хворобах з явним компонентом імунного запалення в патогенезе причинні Аг не відомі і введені в дію різні еффекторние механізми імунного запалення. Клиницисти такі хвороби все одно часто називають аутоиммунними, хоч етиологический Аг (и) невідомий (и) і, ймовірно, більшість хвороб - не істинні аутоиммунние.

При деяких захворюваннях етіологія імунного запалення пов'язана не з конкретними Аг, а, наприклад, з порушеннями в нормальних механізмах апоптоза лимфоцитов. При цьому органна або тканинна локалізація залежить від локализациипричинного чинника, діючого на лимфоцити.

Наприклад, приревматоидних артритах, як показали недавні дослідження, імунне запалення суглобів викликане тим, що зрілі імунні Т-лімфоцити в синовиальних порожнинах своєчасно не гинуть апоптозом, а продовжують продуцировать провоспалительние цитокини, тому що самі получаютпатологический сигнална виживання отизмененних (можливо, інфекцією) фибробластов строми синовиальних хрящів. У синовиальних Т-лімфоцитах аномально підвищена експресія антиапоптозних білків Bcl-2 і Bcl-xL.

Можна спостерігати і системне (у всьому організмі) порушення апоптоза всіх клонов лимфоцитов. У людини описаний генетичний дефект в гені Fas (це спеціалізований Рц для запуску апоптоза), який клінічно виявляється в лимфопролиферативном синдромі з системними «аутоиммунними» виявами, точніше, з системним імунним запаленням. Захворювання летальне.

Враховуючи труднощі в точної диагностикеаутоиммунности, приведемо короткий опис деяких хвороб, в течії яких, очевидно, має значення не просто імунне запалення, а иммунопатогенез ведучих симптомокомплексов. При цьому більш ніж ймовірно, що спочатку етиологическим чинником в розвитку цих хвороб з'явилася та або інакша, розпізнана швидше усього вірусна інфекція, яку імунна система не зуміла санировать і згодом встановилися «хибні кола», що приводять до альтерації власних тканин імунними механізмами. Всі подібні хвороби перерахувати неможливо, оскільки їх сотні по всіх приватних медичних спеціальностях.

Для всіх захворювань, званих аутоиммунними, характерно тривале, хронічне, прогредиентное течія з періодами ремісій і обострений, какдля хронічних інфекційних хвороб.