Цитокини відрізняються і множинністю, і різноманітністю структури, і ще багатьма властивостями і від нейромедиаторов, і від гормонів внутрішньої секреції. На відміну від контактних взаємодій кліток мембранними молекулами взаємодії за допомогою цитокинов більш динамічні і оперативні завдяки певним особливостям синтезу, секреції і рецепції цитокинов. На відміну від гормонів внутрішньої секреції в нормі цитокини практично не попадають в системну циркуляцію і діють локально в тканинах в місці їх виробітку (відомо два «виключення»: в крові здорових людей у визначних кількостях циркулюють цитокини ТФР і M-CSF).

Для цитокинов характерні следующиеобщие властивості.

- Цитокини - це як би «есперанто» в міжклітинному спілкуванні. Однойменні цитокини продуцируются клітками різної тканинної дифференцировки. І Рц для однойменних цитокинов експрессировани на клітках різної тканинної дифференцировки. Таким чином, клітки різних тканин «говорять» один з одним і «можуть бути почуті» один одним. Саме за допомогою цитокинов насамперед система лимфоцитарного імунітету зрощена з іншими біологічними системами резистентности до інфекцій і з всім організмом загалом. Хоч в цілісній інтеграції беруть участь, очевидно, і нервова і ендокринна системи.

- Цитокини в переважній більшості випадків - це близкодействующие медіатори локальних взаємодій кліток у вогнищах тих або інакших процесів в тканинах, навіть пари кліток, т. е. типове місце роботи цитокина - міжклітинний синапс. У залежності від відомих параметрів иррадиації ефектів цитокинов виделяютаутокринние ефекти (на саму клітку, секретировавшую цитокин) ипаракринние ефекти (на поряд розташовані клітки). Є иендокринние ефекти, т. е. дистантние, їх ще називають системними, оскільки при цьому цитокин досягає клітки-мішені, циркулюючи з кров'ю. Але ендокринні ефекти виявлені тільки для 4 цитокинов (TNF-a, МУЛ-1, МУЛ-6, M-CSF) і не у здорових організмів, а при важкій системній патології типу септичного шоку. У здорових людей в крові вдається виявити тільки два цитокина - ТФРbі M-CSF. Чи Має це нормальне фізіологічне значення і якщо так, то яке, невідомо.

- Цитокини не депонуються в клітках, а синтезуються імпульсно, «по запиту», починаючи з транскрипції мРНК цитокина з відповідного гена. Єдине відоме виключення - депонування невеликих кількостей TNF гранулах огрядних кліток. Але TNF-a«претендує» бути виключенням і в інших відносинах. Можливо ще МУЛ-1 депонується в деяких кількостях в кератиноцитах.

- Матрична РНК цитокинов короткоживущая, що пояснює транзиторний характер їх продукції кліткою: вони виробляються невдовзі після отримання «запиту» на їх продукцію і недовго.

- Для цитокинов характерна каскадность дії або «мережа» (network): вплив одного цитокина на клітку викликає виробіток цією кліткою інших або того ж цитокина (ов). При цьому в клетке-продуценте працюють, очевидно, біологічні години: в початковий період процесу клітка самостимулируется на продукцію активаційних цитокинов, через декілька годин або діб та ж клітка перемикається на синтез супрессорних цитокинов і/або експрессирует гальмівні Рц або Рц для апоптозних сигналів.

Найбільш вивченою в справжнє времясистемойдействия конкретного цитокина є система МУЛ-1. Природний МУЛ-1 має два варіанти - агониста - МУЛ-1aи МУЛ-1b. Існує спеціальний фермент - конвертаза интерлейкина-1 - ICE (цей фермент виявився каспазой-1). Крім цього, є молекулярнийантагонист - ингибитор МУЛ-1 (МУЛ-1Ra) - конкурент за Рц, причому в трьох изоформах (значення кожної неясне). Існують итри варіанту Рцдля МУЛ-1 - типи I, II і III. Причому якщо Рц типів I і III проводять активаційні сигнали в клітку, то Рц типу II - «тупикова пастка», не провідна активаційний сигнал, т. е. це ще один внутрисистемний механізм негативної регуляції. Даний Рц типу II експрессируется на клітинній мембрані і секретируется в тканинну рідину.

- Для дії цитокинов характерна властивість надмірності, «багатослівності», «чрезмерности». Дане поняття об'єднує плейотропность впливу кожного одиничного цитокина і взаємозамінність дії різних цитокинов. Це означає, що зовні однакові біологічні ефекти можуть викликати різні цитокини, а кожний один цитокин індукує і в одній клітці, і тим більше в різних різні біологічні ефекти. Така природна закономірність ще більш ускладнює фармакологічне використання препаратів цитокинов.

Перш ніж описувати біологічні властивості конкретних цитокинов, потрібно уточнити понятиебиологического ефекту цитокина. Один і той же цитокин може викликати самі різні, аж до протилежних, ефекти в різних клітках. Ось в цьому випадку і треба розуміти, що поняття біологічного ефекту відноситься не до цитокину. Цитокин для клітки-мішені - це тільки і всього лише внешнийлиганддля її Рц. Що станеться з кліткою після скріплення цього лиганда з Рц (а це і є біологічний ефект), залежить отвнутренней програми дифференцировкиклетки-мішені. Надалі ми також будемо вживати вирази типу «интерферон макрофаги», щоб говорити коротше, але це треба розуміти правильно: для конкретної системи відносин «макрофаг, що має Рц для интерферона позаклітинного интерферона», відомо, що наступаючий біологічний наслідок зв'язку ІФН Рц для ІФН в істотній активізації внутрішньоклітинної біохімічної машини макрофага, індукції певних ферментів і т. д.

Враховуючи сказане, розглянемо основниефункциональние групи цитокинов. По функціональному призначенню з відомою часткою відносність виділяє 5 груп цитокинов: (1) гематопоетические; (2) цитокини доиммунного запалення; (3) цитокини-організатори лимфоцитарного імунної відповіді; (4) цитокини-медіатори імунного запалення; (5) противовоспалительние (иммуносупрессорние) цитокини.

1. Гематопоетические цитокини- регулятори пролиферації і дифференцировки всіх кліток кроветворной системи. До них відносять колониестимулирующие чинники - CSF (colony-stimulationfactors) для гранулоцитарно/моноцитарной клітки-попередниці (GM-CSF), для попередника моноцитов (M-CSF), для попередника гранулоцитов (G-CSF); еритропоетин, тромбопоетин, МУЛ-3 (мульти), МУЛ-5 (CSF для еозинофилов), МУЛ-7 (CSF для лимфоцитов), стволовоклеточний чинник - SCF (його друга назва «c-kit-лиганд» - чинник зростання попередників огрядних кліток). До гемопоетинам відносять і МУЛ-1 під другою назвою - гемопоетин-1, оскільки він підтримує зростання самих ранніх кліток - попередників кроветворения.

Негативні регулятори гемопоеза - чинник некрозу пухлини TNFaи трансформуючий чинник зростання ТФРb. Хемокин MIP ранні клітки-попередниці гемопоеза.

2. Цитокини доиммунного воспаленияделят на дві підгрупи.

à Первинні провоспалительние цитокини- «тріо» МУЛ-1, TNFa, МУЛ-6. Вони надзвичайно плейотропни і активують тканини навколо себе. Їх продуцируют головним чином макрофаги і лимфоидние дендритние клітки покровних структур у вогнищі впровадження патогена. МУЛ-1 і TNFaдействуют переважно локально (якщо немає септичного зараження крові), МУЛ-6 індукує біосинтез білків гострої фази в печінці;

à Повторні запальні цитокини-хемокини- велика група (більше за 50) малих по розмірах білків, зухвалих і забезпечуючих пересування лейкоцитів і лимфоцитов в тканинах (табл. 7.6). Крім того, більшість хемокинов підтримує ангиогенез і продукцію коллагенов клітками з'єднувальної тканини (регенерацію). Вважають, що при відповідних умовах будь-яка клітка організму продуцирует ті або інакші хемокини.

Таблиця 7.6. Номенклатура хемокинов людини (Конференція по хемокинам, Кистоун, Колорадо, 18-23 січня 1999 р.) Систематичне ім'я код OMIM Інші імена Рецептор код OMIM

СС-сімейство

CCL1 (182281) I-309 CCR8 (601834)

CCL2 (158105) MCP-1, MCAF, SCYA2 CCR2 (601267)

CCL3 (182283) MIP-1 а, LD78 а, LD78 b, AT464.1, AT464.2, GOS19-1, GOS19-2 CCR1 (601159), CCR5 (601373)

CCL4 (182284) MIP-1 b, AT744.1, AT744.2, Act-2, G-26, HC21, H400, LAG-1 CCR5

CCL5 (187011) RANTES CCR1, CCR3 (601268), CCR5

CCL6 - Не встановлений

CCL7 (158106) MCP-3 CCR1, CCR2, CCR3

CCL8 (602283) MCP-2, HC14 CCR2, CCR3

CCL9, CCL10 - Не встановлений

CCL11 (601156) Еотаксин CCR3

CCL12 - CCR2

CCL13 (601391) MCP-4, NCC-1, CK b -10 CCR2, CCR3

CCL14 (601392) HCC-1, HCC-3, NCC-2 CCR1

CCL15 (601393) HCC-2, MIP-1 d, NCC-3, MIP-5, Lkn-1 CCR1, CCR3

CCL16 (601394) HCC-4, NCC-4, LEC, LMC CCR1

CCL17 (601520) TARC, дендрокин CCR4

CCL18 (603757) DCCK1, PARC, MIP-4, AMAC-1 Не встановлений

CCL19 (602227) MIP-3 b, ELC, exodus-3, CK-11 b CCR7 (600242)

CCL20 (601960) MIP-3 а, LARC, exodus-1 CCR6 (601835)

CCL21 (602737) 6Ckine, SLC, exodus-2, TCA-4 CCR7

CCL22 (602957) MDC, STCP-1, DCtactin- b CCR4 (604836)

CCL23 (602494) MPIF-1, MIP-3, CK8 b, CK b 8-1 CCR1

CCL24 (602495) Еотаксин-2, MPIF-2, CK b -6 CCR3

CCL25 (602565) TECK CCR9 (GPR9-6), 602648

CCL26 (604697) Еотаксин-3 CCR3

CCL27 (604833) CTACK/ALP Не встановлений

CCL28 (605240) - -

СХС-сімейство

CXCL1 (155730) GRO1, GRO а, MGSA- а CXCR2 (146928) > CXCR1 (146929)

CXCL2 (139110) GRO2, GRO b, MIP-2 а, MGSA- b CXCR2

CXCL3 (139111) GRO3, GRO g, MIP-2 b CXCR2

CXCL4 (173460) PF4, SCYB4 Не встановлений

CXCL5 (600324) ENA-78 CXCR2

CXCL6 (138965) GCP-2 CXCR1, CXCR2

CXCL7 (121010) NAP-2 CXCR2

CXCL8 (146930) МУЛ-8, MDNCF, NAP-1, NCF CXCR1, CXCR2

CXCL9 (601704) Mig, Humig, SCYB9 CXCR3 (600894)

CXCL10 (147310) IP-10 CXCR3

CXCL11 (604852) I-TAC, H174, b-R1 CXCR3

CXCL12 (600835) SDF-1 а, SDF-1 b, PBSF CXCR4 (162643)

CXCL13 (605149) BLC, BCA-1 CXCR5 (601613)

CXCL14 (604186) BRAK/болекин Не встановлений

CXCL15 - Не встановлений

CXCL16 (605398) SRPSOX Не встановлений

З-сімейство

XCL1 (600250) Лімфотактін, SCM-1 а, ATAC XCR1 (600552)

XCL2 (604828) SCM-1 b XCR1

CX3C-сімейство

CX3CL1 (601880) Фракталкин, нейротактин CX3CR1 (601470)

Примітки. SCY - small inducible cytokine (А#, В#) (малий индуцибельний цитокин); MIP - macrophage inflammatory protein (провоспалительний білок макрофагов); MCAF - monocyte chemotactic and activating factor (чинник хемотаксиса і активації моноцитов); MCP - monocyte chemotactic protein (білок хемотаксиса моноцитов); NCC - new CC chemokine;Lkn - leukotactin; TARC - thymus and activation-regulated chemokine; PARC - pulmonary and activation-regulated chemokine (легеневий, регульований активацією хемокин); AMAC - alternative macrophage activation-associated CC chemokine (інший СС-хемокин активованих макрофагов); DCCK - dendritic cell chemokine (хемокин дендритних кліток); LARC - liverand activation-regulated chemokine (печінковий, регульований активацією хемокин); exodus - «Вихід» (масова еміграція); згідно з Ветхим Заповітом, масова еміграція євреї з Єгипту; SLC - secondary lymphoid tissue chemokine (хемокин повторних лимфоидних органів); MDC - macrophage-derived chemokine (що відбувається з макрофагов хемокин); MPIF - myeloid progenitor inhibitory factor (миелоидних попередників ингибирующий чинник); eotaxin - названий в зв'язку з накопиченням еозинофилов під впливом цього хемокина; TECK - thymus-expressed chemokine (експрессируемий у вилочковой залозі хемокин); CTACK - cutaneous Т cell-attracting chemokine (що залучає Т-лімфоцити шкіри хемокин); MGSA - melanoma growth stimulatory activity, alpha (стимулююче зростання меланоми чинник альфа); GRO (від growth) - стимулююче зростання; PF4 - platelet factor 4 (тромбоцитарний чинник 4); GCP - granulocyte-chemoattractant protein (хемотактический білок для гранулоцитов); NAP - neutrophil-activating peptide (активуючий нейтрофили пептид); MDNCF - monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (що відбувається з моноцитов хемокин для нейтрофильних лейкоцитів); IP-10 - interferon-gamma-inducible protein 10 (ІНФ, що індукується 10); Mig (Humig) - (human) monokine induced by gamma interferon (ІНФ, що індукується); SDF - stromal cell-derived factor (чинник, що відбувається з кліток строми);

3. Цитокини-організатори лимфоцитарного імунної відповіді- цитокини, регулюючі пролиферацию і дифференцировку Т- і В-лімфоцитов і NK в периферичних лимфоидних органах і тканинах. Такі цитокини продуцируют насамперед активований професійний АПК (дендритние клітки і макрофаги) і потім самі лимфоцити. До цієї групи відносять МУЛА-2 (митоген для лимфоцитов), МУЛА-4, 12 і 15, ІФН.

4. Цитокини-медіатори імунного запалення- цитокини, продуцируемие імунними Т-лімфоцитамі і направлені на активацію лейкоцитів общевоспалительного призначення: ІФН(активатор макрофагов і NK), МУЛ-5 (індуктор і активатор еозинофилов); лимфотоксини (активатор нейтрофилов), лимфотоксин-а(забезпечує освіту запальних гранулемin vivo).

5. Противовоспалительние (иммуносупрессорние) цитокини- МУЛ-10 (продуцируется макрофагами і ингибирует макрофаги) і ТФР(продуцируется імунними CD4+Т-лімфоцитамі і ингибирует подальшу пролиферацию лимфоцитов). Крім них цитокини, що надають ингибирующее дію на макрофаги, також в конкретних процесах виявляють себе як противовоспалительние - интерлейкини 4 і 13.

Існує класифікація цитокинов за структурним принципом. Вона проста за формою, важко застосовна по значенню, але несе в собі конкретну морфологічну інформацію (табл. 7.7).

Таблиця 7.7. Структурна класифікація цитокинов Група Структура Цитокини

4 а - спіральних дільниці, короткий ланцюг МУЛ-2,3,4,5,7,9,13 і 15; ИФН- g; M-CSF, GM-CSF

4 а - спіральних дільниці, довгий ланцюг МУЛ-6, LIF, МУЛ-10, МУЛ-11, онкостатин М, війковий нейротрофический чинник

Довга b - складчаста структура TNF- а і родинні молекули, МУЛ-1, МУЛ-1R -антагоніст, ТФР- b

Короткий ланцюг з а - і b - дільницями Хемокини

Мозаїчна структура МУЛ-12

Приведемо дані про біологічні ефекти в різних клітках-мішенях найбільш охарактеризованих цитокинов Т-лімфоцитов (табл. 7.8).

Таблиця 7.8. Біологічні ефекти цитокинов Т-лімфоцитов в моделях на мишах