Дифузний токсичний зоб - найбільш розповсюджена форма тиреотоксикозу, яка спостерігається практично в 90% випадків.

Дифузний токсичний зоб (ДТЗ, хвороба Грейвса, хвороба Базедова) - органоспецифічне автоімунне захворювання, пов'язане з виробленням LATS фактора (тиреоїдстимулючих антитіл до рецепторів ТТГ), яке характеризується стійким патологічним підвищенням продукції тиреоїдних гормонів на тлі гіперплазії і гіпертрофії щитоподібної залози з порушенням функції, в першу чергу, нервової, серцево-судинної систем, розвитком тиреотоксичної офтальмопатії (50-70%) і ураженням інших органів.

Класифікація за МКХ-10

Е 05 - Тиреотоксикоз (гіпертиреоз)

Е 05.0 - Тиреотоксикоз з дифузним зобом

Екзофтальмічний або токсичний зоб

Хвороба Грейвса

Дифузний токсичний зоб

Е 05.5 - Тиреотоксичний криз або кома

Е 05.8 - Тиреотоксична хвороба серця

Розрізняють 3 ступеня тяжкості тиреотоксикозу;

• - субклінічний, при якому рівень ТТГ 0,1 -0,3 МО д / л, а рівні вільного Т4 і Тз у нормі, що вимагає застосування тиреостатичної терапії через можливість ризику розвитку серцево-судинних порушень,
• - маніфестний, при якому знижений рівень ТТГ і підвищені рівні тиреоїдних гормонів з наявністю клінічної симптоматики,
• - ускладнений, при якому є ускладнення: тиреотоксична кардіоміопатія (з миготливою аритмією, серцевою недостатністю, кардіальним цирозом печінки), вторинна надниркова недостатність, тиреотоксична кахексія, тиреотоксична енцефалопатія (з психозом).

ДТЗ - це хвороба переважно дорослих жінок у віці 20-50 років, співвідношення чоловіків і жінок становить 1:7. Питома вага ДТЗ становить 0,5% - 1,0%. Поширеність захворювання серед осіб літнього віку становить біля 2,0%.

Основний сприяючий чинник – спадковість, ДТЗ пов'язаний з носійством антигенів системи НLА-B8, DRз, DWз.

Провокуючі фактори:

• - психотравми, стреси - супроводжуються активацією гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи з підвищеним викидом катехоламінів, що надають імунно-депресивного ефекту, котрий сприяє виробленню антитіл.
• - інфекційно-запальні захворювання (грип, ангіна, хронічний тонзиліт, скарлатина, коклюш, ревматизм, енцефаліт) - віруси і бактерії при тривалій персистенції можуть змінювати антигенні властивості тиреоцитів шляхом зв'язування з білками поверхні мембран, що схиляє до автоімунного запалення. Це посилюється наявністю первинних автоімунних зрушень.
• - надмірне надходження йоду в організм (500-1000 мкг / добу) - відбувається посилення лімфоїдної інфільтрації щитоподібної залози з наступним виділенням цитокінів і активацією гормоноутворюючої функції.

Крім того, відіграють роль такі фактори, як:

• - тривала інсоляція, радіаційне опромінення,
• - вагітність, післяпологовий період,
• - лікування літієм, тютюнопаління.

ДТЗ в даний час розглядають як унікальне органоспецифічне автоімунне захворювання, яке розвивається в осіб з генетичною схильністю. Генетична схильність пов'язана з наявністю певного генетичного дефекту, який знаходиться у Т-лімфоцитах - CD-8. В умовах неспроможності активної супресії з'являються "заборонені" (форбідні ) клони Т-лімфоцитів, які поводяться як Т- хелпери. Вони активують В-лімфоцити з утворенням автоантитіл до рецепторів ТТГ, в основному класу Ig G, тобто відбувається зрив імунної толерантності. Крім того, при даній реакції імунної системи активуються клітини пам'яті, які вдруге активують Т -хелпери, і синтез автоантитіл набуває лавиноподібного характеру.

За своєю сутністю антитіла з класу Ig G представлють так званий LATS -фактор - це тривалодіючий тиреостимулятор або тиреоїдстимулючі антитіла. Ці антитіла шляхом конкуренції за зв'язування з рецепторами до ТТГ, які розташовані на мембранах тиреоцитів, зв'язуються з ними і активують їх. За рахунок активації відбувається збільшення утворення цАМФ, внаслідок чого посилюється функція тиреоцитів - збільшується синтез тиреоїдних гормонів і збільшуються розміри щитоподібної залози.

Також відіграє роль лімфоїдна інфільтрація щитоподібної залози, що призводить до виділення ІНФ-γ, ФНП-α, IL -1, і сприяє розвитку офтальмопатії.

Слід наголосити, що при ДТЗ не відбувається руйнування тиреоцитів, незважаючи на розвиток автоімунного захворювання.

Таким чином, ДТЗ відноситься до захворювань, які супроводжуються імунологічною недостатністю, що призводить до прогресуючої продукції тиреоїдстимулючих антитіл, постійної активації рецепторів до ТТГ у тиреоцитах, і супроводжується їх гіпертрофією та гіперплазією, і постійним патологічним підвищенням секреції Т3 і Т4.

Патогенез основних клінічних проявів ДТЗ пов'язаний з токсичним - катаболічним ефектом надлишку тиреоїдних гормонів.

Ушкодження органів і систем при ДТЗ:

• - гіперплазія щитоподібної залози,
• - порушення серцево-судинної системи,
• - порушення нервової системи,
• - тиреотоксична офтальмопатія,
• - гастроентеропатія,
• - порушення органів дихання,
• - дермопатія, міопатія,
• - порушення інших залоз внутрішньої секреції.

На рис. 4 наведений приклад - фотографія хворого на ДТЗ.

Рис. 4. Пацієнт з дифузним токсичним зобом.

Крім перерахованих вище порушень, при ДТЗ в наявності синдром метаболічних розладів, що пов'язано з катаболічною дією надлишку тиреоїдних гормонів.

Синдром катаболічних порушень:

Синдром гіпертермії пов'язаний з наявністю калоригенного ефекту тиреоїдних гормонів. При ДТЗ підвищується температура тіла, тому що підвищується основний обмін, підвищується потреба у О2, за рахунок зростання процесів окисного фосфорилювання, що у важких випадках призводить до дегенеративних змін в мітохондріях.

Синдром схуднення при ДТЗ зустрічається в більшості випадків, тому що превалюють процеси катаболізму білків, що призводить до гіпопротеїнемії — зниження маси тіла аж до кахексії.

Синдром порушень жирового метаболізму - зростає розпад жирів, підвищується виділення холестерину з жовчю і розвивається гіпохолестеринемія.

Синдром порушеної толерантності до глюкози або розвиток симптоматичного цукрового діабету за рахунок впливу тиреоїдних гормонів на вуглеводний обмін. При ДТЗ підвищується всмоктування вуглеводів у кишечнику, посилюються процеси глюконеогенезу і гліколізу, і гальмується перехід вуглеводів у глікоген, розвивається гіперглікемія.

Синдром тиреоїдного остеопорозу пов'язаний з вимиванням з кісток солей кальцію і фосфору. Зміни з боку кісткової системи розвиваються при тривалому ДТЗ через надлишок Т 3, Т 4.

Синдром тиреотоксичної міопатії.

Характерна м'язова слабкість локального або генералізованого характеру. Тиреотоксична міопатія, пов'язана з посиленим катаболізмом білків. Особливо уражаються м'язи стегон, тулуба, іноді виникають короткочасні паралічі м'язів.

Також при ДТЗ уражаються шкіра та підшкірна клітковина.

Через токсичний вплив тиреоїдних гормонів розвивається синдром ектодермальних порушень. Відмічається розшаровування і підвищена ламкість нігтів (ніготь Пламмера), ламкість і випадіння волосся.

Шкіра у хворих волога, еластична, гіпергідроз. Долоні теплі, волосся сухе, ламке, сиве. Хворі виглядають молодше своїх років. Нерідко є гіперемія шкіри обличчя. Іноді у хворих відмічається дифузне відкладення пігменту на шкірі за рахунок підвищення продукції інтермедину або при поєднанні з первинним гіпокортицизмом, але на відміну від хвороби Аддісона пігменту немає на слизових. Нерідко спостерігається виборча локалізація пігменту на шкірі повік -симптом Єлінека.

Як правило, у хворих зменшений шар підшкірної клітковини аж до кахексії. Прогресивне схуднення є навіть при підвищенні апетиту - "вовчий апетит". Збільшення енергетичних витрат в організмі і зумовлює зниження маси тіла. Але іноді може бути підвищення маси тіла - "жирний Базедов ".

У деяких хворих з'являється претибіальна мікседема -шкіра в області гомілок, стоп потовщена, ущільнена, коричневого кольору з синюшним забарвленням, волосся на шкірі гомілок грубі - це симптом "свинячої шкіри". Вважають, що механізм її пов'язаний з накопиченням в шкірі мукополісахаридів в надмірній кількості як результат автоімунного запалення. Претибіальна мікседема часто поєднується з офтальмопатією.

У хворих на ДТЗ часто спостерігається лімфоїдна гіперплазія у вигляді збільшення селезінки, лімфатичних вузлів і гіперплазії тимуса.

Збільшення щитоподібної залози.

Зазвичай при ДТЗ щитоподібна залоза дифузно збільшена. Залоза м'яка або трохи щільна, рухлива. Іноді залоза не збільшена і не пальпується, особливо у чоловіків через її атипове розташування (нижче трахеї).

Розлади серцево-судинної системи

Як казав Пауль Юліус Мебіус: "Хворі хворобою Базедова страждають серцем і вмирають від серця".

Серцево-судинні порушення при ДТЗ обумовлені:

• - патологічною чутливістю серцево-судинної системи до катехоламінів з розвитком вторинної артеріальної гіпертензії;
• - прямою токсичною дією надлишку тиреоїдних гормонів на міокард з розвитком тиреотоксичного серця.

Безпосередній вплив на міокард тиреоїдних гормонів пов'язаний з активацією синоатріального водія ритму і транспорту глюкози, а також іонів натрію, кальцію з наступним підвищенням обміну магнію та окисного фосфорилювання. Гормони щитоподібної залози мають властивості вазодилататорів, а крім того здійснюють вплив на ендотелій судин, що сприяє - вивільненню вазоактивних речовин, зокрема оксиду азота. За рахунок прямої та опосередкованої дії гіпертироксинемії відбувається зниження системної судинної резистентності та посилюється серцевий викид, скоротливість. Через зниження загального судинного опору, підвищується хвилинний об'єм крові та кровонаповнення м'язів, серця, нирок, шкіряних покривів.

Характерне підвищення АТ систолічного до 160 мм рт.ст., нормальний рівень або зниження діастолічного тиску, тобто розвивається систолічна артеріальна гіпертензія, яка супроводжується зростанням пульсового тиску. При важких формах ДТЗ діастолічний АТ знижується аж до 0 мм рт.ст. -феномен нескінченного тону.

Розлади гемодинаміки при гіперконцентрації тиреоїдних гормонів в крові виникають через невідповідність між рівнем надходження та споживання О2 серцевим м'язом, порушення метаболізму в міокарді, головним чином, роз'єднання процесів окисного фосфорилювання, і зумовлюють розвиток тиреотоксичної міокардіопатії. Тиреотоксична міокардіопатія проявляється, передусім, синусовою тахікардією. Виділяють 3 ступеня тяжкості ДТЗ за ступенем тахікардії:

• 1 ступінь тяжкості - ЧСС до 100 за 1 хв.
• 2 ступінь тяжкості - ЧСС 100-120 за 1 хв.
• 3 ступінь тяжкості - ЧСС > 120 за 1 хв.

Тахікардія характерна для ДТЗ: вона не змінюється при зміні положення хворого - стоячи, лежачи, і не зникає під час сну, як правило, ЧСС 120 - 150 за 1 хв. Пацієнти скаржаться на серцебиття, перебої в роботі серця, втомлюваність, зниження толерантності до фізичного навантаження, задишку, яка суттєво зростає при вираженій фізичній активності.

При огляді хворих виявляється зміщення меж серця вліво через первинну гіпертрофію міокарда з подальшою дилатацією. Тони серця посилені, особливо 1 тон, на верхівці і легеневій артерії вислуховується функціональний систолічний шум за рахунок підвищення швидкості кровотоку. Також можливі порушення ритму серця — спочатку екстрасистолія, пізніше -миготлива аритмія, яка є ознакою тиреотоксичного серця. Ці прояви зворотні при призначенні відповідної корекції.

Проте порушення ритму серця, прогресування міокардіодистрофії призводить до розвитку серцевої недостатності зі зниженням скоротливості міокарда.

Розвитку серцевої недостатності передує розвиток миготливої аритмії, яка є наслідком дистрофії і перевантаження міокарда у молодих. А у літніх, крім того, має значення розвиток кардіосклерозу.

Серцева недостатність - пізня ознака ДТЗ і розвивається, переважно, за правошлуночковим типом. У хворих з'являються набряки нижніх кінцівок, ортопное, виражена задишка.

При цьому швидкість кровотоку не знижується, а навпаки -наростає. Характерна мала ефективність серцевих глікозидів. Прогресування серцевої недостатності супроводжується подальшим розвитком кардіального цирозу печінки.

На ЕКГ у нетяжких випадках: підвищення амплітуди R, Т, вкорочення PQ — "збуджена ЕКГ", у тяжких випадках: зниження амплітуди R, Т, розширення R, зміщення SТ вниз, що відображає виражені дистрофічні зміни міокарда.

Слід відмітити, що в осіб похилого віку саме порушення серцево-судинної системи виступають на перший план поряд зі зниженням маси тіла. При цьому у половини осіб реєструється мерехтіння передсердь при наявній серцевій недостатності з розвитком анасарки та асциту.

Наявність серцевої аритмії у осіб похилого віку, за даними Фремінгемського дослідження, сприяє виникненню в 10% випадків тромбоемболічних ускладнень.

Ушкодження органів дихання

Скарги хворих на задишку наявні при ДТЗ за рахунок підвищення хвилинної вентиляції легень, що пов'язано з підвищенням необхідності надходження О2. Через тиреотоксичну міопатію і порушення регуляції органів дихання відбувається зменшення життєвої ємкості легень. Крім того з'являється схильність до частих пневмоній.

Порушення нервової системи

Нервові розлади при ДТЗ обумовлені:

• - підвищенням активності симпатоадреналової системи з розвитком вегето-судинної дисфункції,
• - токсичним впливом надлишкової концентрації тиреоїдних гормонів на ІДНС і проміжний мозок з розвитком токсичної енцефалопатії та розладами нервово-психічної діяльності, з порушенням терморегуляції.

Ще Роберт Джеймс Грейвс (1835г.) першим описав це захворювання під назвою "нервової істерії". Характерна психічна збудливість, метушливість, дратівливість, плаксивість, конфліктність, лабільність настрою.

При огляді виявляється симптом Марі - тремтіння пальців рук, симптом "телеграфного стовпа" - тремтіння хворого, що відчувається лікарем при пальпації грудної клітини І всього тіла. Також відмічається тремтіння голови, язика. Необхідно вказати, що у літніх осіб практично завжди спостерігається виражений тремор. При тяжких формах ДТЗ можливі психози, тяжка депресія.

Тиреотоксична енцефалопатія проявляється головним болем, запамороченням, порушенням сну, гіперрефлексією. У більшості хворих наявні симптоми вегето-судинної дистонії з появою стійкого червоного дермографізму, непереносимості тепла. Можливі порушення терморегуляції -поява субфебрилітету.

Тиреотоксична офтальмопатія

Остаточно механізм не з'ясований, зустрічається в 50-70 % ДТЗ. Згідно сучасним уявленням, наявність ендокринної офтальмопатії свідчить про автоімунне захворювання, яке тісно пов'язане з автоімунною патологією щитоподібної залози (2004, 2007, 2012). Ендокринна офтальмопатія може виникати і при нормальних рівнях тиреоїдних гормонів, і при гіпотиреозі. Проте при тиреотоксикозі на фоні хвороби Грейвса вона спостерігається досить часто - 70-80%.

Розвиток тиреотоксичної офтальмопатії обумовлено:

• - ураженням параорбітальних тканин, зокрема ретробульбарної клітковини, у зв'язку з наявністю автоімунного запалення. Є дані, що тканини ретробульбарної жирової клітковини мають рецептори до ТТГ. У ряді досліджень показано, що первинною мішенню автоагресії є фібробласти, які шляхом диференціювання з преадіпоцитів перетворюються на адіпоцити (2012). Крім того виявлено, що стимуляція різними цитокінами призводить до посиленого вироблення глікозоаміногліканів, які пов'язують велику кількість рідини з подальшим формуванням набряку. На пізніх стадіях має місце розвиток фіброзу і дегенеративних змін в м'язах. Формується екзофтальм - односторонній або двосторонній. Іноді екзофтальм відсутній. Порушується скорочення м'язів очей, що сприяє підвищенню внутрішньоорбітального тиску. У результаті чого порушується видалення рідини і посилюється набряк, розвивається екзофтальм;
• - підвищенням внутрішньоорбітального тиску, що призводить до розвитку глаукоми; іноді наступає атрофія зорового нерва;
• - підвищенням чутливості симпатичного відділу нервової системи до катехоламінів, набряком окорухових м'язів, що супроводжується порушенням тонусу окорухових м'язів з появою патологічних очних симптомів.
• - сухістю рогівки, особливо при великому екзофтальмі, через порушення змикання повік, що сприяє схильності до інфікування слизових з розвитком кон'юнктивіту, кератиту. Хворих турбує світлобоязнь, сльозотеча, відчуття "піску" в очах, набряк кон'юнктиви, відсутність двоїння.

Очні симптоми:

симптом Дельримпля - очні щілини широко розкриті, вираз здивування, гніву;

симптом Грефе - відставання верхньої повіки від райдужки при русі очей вниз;

симптом Кохера - відставання верхньої повіки від райдужки при русі вгору;

симптом Краузе - посилений блиск очей;

симптом Розенбаха - тремор повік при закритих очах;

симптом Жофруа - нездатність утворення складок на лобі;

симптом Штельвага - рідкісне моргання;

симптом Мебіуса - порушення конвергенції через порушення функції окорухових м'язів;

симптом Стасінского або "червоного хреста" - ін'єкція судин склери при кон'юнктивіті.

Розрізняють чотири ступеня тяжкості офтальмопатії:

• 1 ступінь - помірний екзофтальм, припухлість повік.
• 2 ступінь - додатково нетяжкі зміни кон'юктиви і помірні порушення окорухових м'язів.
• 3 ступінь - різкий екзофтальм з різким кон'юнктивітом і різкими змінами функції окорухових м'язів, іноді

виявляють початкові явища атрофії зорового нерва.

4 ступінь - виражені трофічні зміни кон'юнктиви ока, зорового нерва з загрозою втрати зору. Слід зазначити, що в осіб похилого віку при ДТЗ, як правило, очні симптоми не виражені і спостерігаються рідко.

Розлади травної системи

У 50% хворих зустрічається тиреотоксична гастроентеропатія, що обумовлено:

- превалюванням симпатичних впливів, і як наслідок -зниженням кислотності та підвищенням моторики.

Хворі скаржаться на болі в животі, нудоту, блювоту, та проноси.

У тяжких випадках ушкоджується печінка, розвивається жировий гепатоз, який виникає через:

- гіпопротеїнемію, гіповітаміноз, порушення метаболізму холестерину, гіпоксію гепатоцитів.

Іноді процес прогресує до дистрофії та цирозу печінки з жовтяницею. Печінка збільшена, порушуються основні її функції.

Порушення сечовидільної системи

Характерні функціональні розлади функції нирок при ДТЗ, які пов'язані з підвищенням клубочкової фільтрації та зниженням реабсорбції води. Також підсилюється виділення кальцію з сечею.

Для ДТЗ характерний синдром дисфункції інших залоз внутрішньої секреції.

За рахунок надлишку тиреоїдних гормонів розвивається дисфункція статевих залоз у жінок і чоловіків.

У жінок - порушення менструального циклу, які вперше описані Карлом Базедовим у 1840 році. Існують дані, що у 58% жінок спостерігаються олігоменорея або аменорея, а у 5% - поліменорея (2006). У жінок репродуктивного віку істотно підвищується естрадіол, рівень якого на тлі тиреостатичної терапії нормалізується.

Крім того, у жінок з ДТЗ наявні викидні. Як відмічають автори, при ДТЗ помірної вираженості можливі настання вагітності. Проте антитіла до рецептора ТТГ проникають через плаценту, у зв'язку з чим в 1% дітей, народжених від жінок із ДТЗ (іноді через роки після проведеного радикального лікування), може розвинутися транзиторний неонатальний тиреотоксикоз. При цьому, вказується на практичну відсутність ризику для плода в разі ранньої діагностики тиреотоксикозу у вагітної та проведенні адекватної терапії (2011).

У чоловіків - зниження лібідо, потенції.

Крім того, можливі ураження грудних залоз з розвитком у жінок фіброзно-кістозної мастопатії, а у чоловіків -гінекомастії.